与上游十多倍生产效率提升相比,下游分离纯化技术进步明显滞后,导致下游工序成为生产瓶颈,抗l体主要生产成本也转移到下游。下游工艺在整个生物制药生产中占据60%以上生产成本,也被认为是需要改进的技术领域。下游工艺先进性决定了药品的质量,及药品生产效率和成本,也成为生物制药企业的核心竞争力所在。生物制药下游生产工艺目的就是把目标药l物分子从复杂发酵液体系中分离出来以满足药品纯度及质量的需求。一方面监管部门对生物药的纯度和质量要求越来越高,另一方面生物分子具有结构复杂,且对外部条件敏感,稳定性差,杂质多,浓度低等特点,使得生物药分离纯化的挑战更大。比如说治l疗用抗l体不仅对含量有严格的要求,还必须去除各种潜在的杂质如宿主HCP, DNA,Endotoxin, 抗l体聚集体及降解片段等(表2)。
之三:高度交联聚丙l烯酸酯基球替代软胶或低交联的聚丙l烯酸酯基球 高机械强度介质不仅可以耐受更高流速、更高压力、更大粘度样品,还可以装更高的柱床,以增加抗l体批处理量、提高抗l体生产效率、减少设备投资、减少厂房占用面积。因此纳微Protein A 介质是选择高度交联的聚丙l烯酸酯基球,与市场上以琼脂糖或低交联度聚丙l烯l酸酯为基球生产的Protein A 介质相比具有溶胀系数小、压缩比例低、而且机械性能强。实验证明 UniMab在2公斤装柱压力下,其柱床压缩比例只有5%,而无论是GE 生产的以琼脂糖为基球还是Tosoh 生产的低交联聚合物为基球的Protein A 介质压缩比例往往超过15%。
表面亲水化改性微球替代亲水性微球 用于抗l体或蛋白纯化分离的层析介质必须具有很好的表面亲水性,因此市场上主要的Protein A 产品要么是基于亲水多糖类材料,或者是用亲水单体做的基球,这种基球虽然亲水性能好,非特异性吸附低但机械强度差。为了保持基球的机械强度并解决介质亲水性问题,纳微采用先合成高机械强度高交联的聚丙l烯酸酯微球,然后通过多步表面亲水化改性,再进行Protein A配件偶联。这种方法虽然工艺复杂,但生产的介质既有高机械强度,又有表面亲水性能好,非特异性吸附低等特性。因此UniMab在抗l体分离过程中,HCP去除效果好, 可以达到软胶Protein A 的同等水平。
Protein A 配基
除了基球之外,Protein A 配基也是影响介质性能重要因素,尤其是介质的寿命。GE之所以垄断Protein A 亲和层析介质市场,主要的是GE拥有耐碱性Protein A 技术,其核心技术是通过基因工程改变B domain 不耐碱的3个氨基酸以改善其耐碱性能。纳微通过优化组合不同片段设计出新序列的Protein A 配基,不仅耐碱性好,而且具有自主知识产权,并能自主实现大规模生产。纳微独有的耐碱性配基加上具有性能的基球,及优化偶联工艺开发出的Protein A 亲和介质。以下是某单抗项目上UniMab介质载量随使用次数增加的衰减变化表。每个cycle采用0.1M氢l氧化钠CIP,接触时间1小时。连续200个cycle 后DBC10%依然在初始值的75%左右,充分体现了纳微ProteinA介质的良好耐碱性。
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